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Le diabète de l’adulte

Cours de Sémiologie

Pr Jean-François GAUTIER,

Service de Diabétologie, Hôpital Lariboisière

Introduction

Le diabète est défini par un état d’hyperglycémie chronique. Il s’agit d’une maladie fréquente qui touche environ 7 % de la population française. Sa prévalence augmente d’environ 5 % par an. Les deux formes les plus fréquentes sont le diabète de type 2 autrefois appelé le diabète gras ou diabète de la maturité, et le diabète de type 1 auparavant appelé diabète de l’enfant ou diabète maigre. Les diabètes de l’enfant seront traités dans un chapitre à part.

En réalité, il existe d’autres formes de diabète (cf tableau 1) : les diabètes secondaires à une endocrinopathie, en particulier l’hypercorticisme, l’acromégalie, le phéochromocytome et exceptionnellement le glucagonome. L’hyperthyroïdie et l’hyperaldostéronisme peuvent également être associés à un trouble de la tolérance au glucose.

Quel que soit l’étiologie du diabète, il est maintenant bien admis qu’il y a toujours un défaut de l’insulinosécrétion en réponse au glucose et qu’un déficit de l’action de l’insuline (insulino-résistance) isolée ne suffit pas pour développer un diabète. Cependant, l’apparition ou l’aggravation d’une insulino-résistance, par exemple au cours d’une prise de poids importante, est souvent l’occasion de révéler un diabète en mettant en évidence le défaut de l’insulino-sécrétion sous-jacent incapable de compenser cette insulino-résistance. Il existe deux périodes de la vie caractérisées par l’apparition d’une insulino-résistance physiologique et qui sont propices au développement d’un diabète quel que soit le type : la puberté et la 3^ème partie de la grossesse. Cela explique le pic d’incidence du diabète pendant la puberté et la forte prévalence du diabète gestationnel (environ 3 % des femmes enceintes) qui est dépisté systématiquement dans certaines conditions.

Devant une personne atteinte de diabète, il faut toujours se poser les trois questions suivantes :

1. L’état diabétique que présente la personne doit-il être pris en charge en urgence ? Par exemple, s’il existe une hyperglycémie importante supérieure à 3 g/l et qui nécessite de mesurer en urgence l’acétonémie maintenant disponible sur sang capillaire (dosage de bêta-hydroxybutyrate). Ce geste simple permet d’apprécier le niveau d’insulinopénie du patient et donc le caractère urgent de la mise en route d’une insulinothérapie avant la survenue d’un coma hyperglycémique (acido-cétose diabétique).
2. S’agit-il d’un diabète secondaire dont le traitement de la cause permet au moins en partie de traiter l’état diabétique ? Par exemple au cours de la maladie de Cushing, le diabète est fréquent et disparaît après le traitement de l’hypercorticisme.
3. Si ce n’est pas un diabète secondaire, s’agit-il d’un type particulier de diabète qui nécessiterait une prise en charge spécifique ? Par exemple le diabète monogénique glucokinase – MODY2, diabète héréditaire fréquent, caractérisé par une hyperglycémie modérée qu’il ne faut pas traiter sauf en dehors de la grossesse, et qui ne se complique jamais. Un autre exemple est le diabète HNF1A-MODY3, qui est souvent pris pour un diabète de type 1 et qui répond très bien à un traitement oral par sulfamides…

Définition du diabète

La définition du diabète repose sur des critères biologiques très précis. Il se définit par une glycémie veineuse à jeun ≥ 1.26 g/l à deux reprises. Le diabète peut également être diagnostiqué lorsqu’il existe des signes cliniques d’hyperglycémie et lorsque la glycémie mesurée à n’importe quel moment de la journée est ≥ 2 g/l. Les signes cliniques d’hyperglycémie sont la polyurie, la polydipsie, l’amaigrissement, l’asthénie et la polyphagie. Lorsque ces signes sont tous présents, on parle de syndrome cardinal. Le diabète peut être également diagnostiqué lors d’une hyperglycémie provoquée par voie orale. Il s’agit d’un test réalisé à jeun, consistant à l’ingestion de 75 g de glucose (sous forme de sirop) avec mesure de la glycémie avant et 2 h après l’ingestion de glucose. Lorsque la glycémie à jeun est < 1.26 g/l et que la glycémie 2 h après l’ingestion de glucose est ≥ 2 g/l, le patient est diabétique. Si la glycémie 2 h après l’ingestion de 75 g de glucose est comprise entre 1.40 et 2 g/l, on parle d’intolérance au glucose. C’est le test le plus recommandé pour dépister le diabète pendant la grossesse afin de dépister le diabète gestationnel. Lorsque la glycémie à jeun est comprise entre 1 et 1.26 g/l, on parle d’hyperglycémie modérée à jeun. L’hyperglycémie modérée à jeun et l’intolérance au glucose définissent un état prédiabétique et confère un risque de survenue d’un diabète dans les 5 ans de l’ordre de 50 %. Il est possible de diagnostiquer un diabète sur l’hémoglobine glyquée. L’hémoglobine glyquée ou HbA1c représentent la fraction de l’hémoglobine A1c qui est glyquée. Compte-tenu de la durée de vie d’un globule rouge, l’hémoglobine glyquée donne une estimation de la glycémie moyenne durant les 3 mois qui précèdent la prise de sang. Le dosage de l’hémoglobine glyquée peut être réalisé à n’importe quel moment de la journée. Lorsque celle-ci est > à 6.4 %, le patient est diabétique. Lorsque l’hémoglobine glyquée est comprise entre 5.7 et 6.4 %, il s’agit d’un prédiabète. L’hémoglobine glyquée est également très utile pour s’assurer du bon contrôle glycémique chez un patient suivi pour un diabète. Cet examen est disponible sur sang capillaire.

Dans la majorité des cas, le diabète de l’adulte est diagnostiqué par un examen systématique, soit par une glycosurie détectée en médecine du travail, soit lors d’une prise de sang de dépistage parce qu’il existe des antécédents familiaux de diabète ou parce que le patient présente des facteurs de risque cardiovasculaires (obésité, hypertension artérielle, dyslipidémie…). Il peut être également diagnostiqué devant des symptômes d’hyperglycémie que nous venons de citer. Dans ce cas, il faudra s’assurer de l’absence d’une décompensation cétosique du diabète par le dosage d’acétonémie ou par une recherche de cétone dans les urines. La présence de corps cétoniques dans le sang ou dans les urines associée à une hyperglycémie > 2 g/l, nécessite une prise en charge urgente de l’hyperglycémie.

Le seuil de diagnostic de 1.26 g/l a été défini grâce à des études longitudinales dans des populations à forte prévalence de diabète qui ont clairement montré qu’au-dessus de ce seuil, il pouvait être observé une rétinopathie diabétique. Tous les types de diabètes peuvent présenter une décompensation cétosique lorsqu’il y a un facteur de précipitation tel qu’un événement cardiovasculaire, une infection, la mise en route d’un traitement hyperglycémiant. Sans facteur de précipitation, les diabètes qui peuvent présenter une décompensation cétosique sont le diabète de type 1 autoimmun, le diabète de type 2 cétonurique (diabète de type 1B) et le diabète fulminant.

Parmi les différents types de diabète, il existe des diabètes très bien identifiés et qui possèdent des marqueurs diagnostics du diabète. Il s’agit du diabète de type 1 dont le diagnostic repose sur le dosage des anticorps dirigés contre des antigènes de la cellule bêta insulino-sécrétrice : anti-GAD, anti-IA2, anti-ZnT8 et anti-insuline. Pour les diabètes secondaires à une endocrinopathie, le diagnostic repose sur le dosage hormonal, par exemple le cortisol libre urinaire pour éliminer un hypercorticisme, le dosage de l’IGF1 pour le diagnostic de l’acromégalie. Le diagnostic étiologique du diabète secondaire à une pancréatopathie repose sur l’imagerie pancréatique (calcification pancréatique sur le scanner permettant le diagnostic de pancréatite calcifiante…). A ce sujet, tout diabète symptomatique survenant après l’âge de 60 ans, doit faire l’objet d’une imagerie pancréatique afin d’éliminer un cancer du pancréas.

Pour les diabètes monogéniques bien identifiés, le diagnostic étiologique repose sur le génotypage.

Malheureusement, pour la majorité des diabètes, nous n’avons pas de marqueur biologique en dehors de la mesure de la concentration veineuse du glucose. Il s’agit du diabète de type 2, et des diabètes hybrides tels que le diabète de type 1B ou le diabète de type 2 cétonurique et plus récemment le diabète fulminant. Il est d’usage de dire que le diabète de type 2 doit être un diabète d’élimination surtout lorsqu’il s’agit d’un diabète survenant chez l’adulte jeune.

Le diabète de type 2

Le diabète de type 2 est le diabète le plus fréquent et c’est celui dont la prévalence augmente considérablement à travers le monde et qui est responsable de l’état épidémique mondial du diabète. Il survient en général chez un individu de plus de 45 ans. Il est le plus souvent asymptomatique. Il est associé à un surpoids et en particulier à une obésité centrale qui se définit par une augmentation du tour de taille (> 80 cm chez la femme et > 94 cm chez l’homme). 30 % des diabétiques de type 2 sont obèses, c’est-à-dire qu’ils ont un indice de masse corporelle ≥ 30 kg/m². Il s’agit le plus souvent de patients sédentaires, faisant peu d’activité physique. On retrouve fréquemment des antécédents familiaux de diabète et le poids de naissance est souvent supérieur à 4 kg, suggérant que leur mère avait également un diabète gestationnel ou un diabète de type 2 pendant la grossesse. Ce diabète se caractérise par une insulino-résistance expliquant pourquoi il présente les autres facteurs de risque cardiovasculaires tels qu’une hypertension artérielle, une dyslipidémie (principalement une hypertriglycéridémie et un HDL cholestérol bas), et une hyperuricémie. On parle alors de syndrome métabolique. L’existence des autres facteurs de risque cardiovasculaire associés au diabète font la gravité de la maladie, en particulier expliquent le risque multiplié par deux de survenue d’événement cardiovasculaire tel qu’un infarctus du myocarde, une artérite des membres inférieurs ou un accident vasculaire cérébral. La physiopathologie du diabète de type 2 n’est pas claire. Comme nous l’avons vu, il n’existe pas de marqueur biologique diagnostic. Par ailleurs, il s’agit d’une maladie extrêmement hétérogène par la présentation clinique, par l’âge de survenue, par l’importance ou non d’une insulino-résistance. Celle-ci touche à la fois le muscle, le tissu adipeux et le foie. Il existe par ailleurs un défaut de la phase précoce d’insulino-sécrétion qui apparaît très précocement dans l’histoire naturelle du diabète de type 2. Cette diminution de la phase précoce de l’insulino-sécrétion au cours du repas explique l’absence de freination de la production hépatique de glucose au cours du repas et l’hyperglycémie postprandiale. Les anomalies de l’action de l’insuline et de la sécrétion de l’insuline obéissent à la fois à des déterminants génétiques mais également des déterminants environnementaux. Environ 250 variants génétiques ont été retrouvés associés au diabète de type 2. Cependant, ils expliquent moins de 10 % de l’héritabilité du diabète de type 2. Parmi les déterminants environnementaux, la sédentarité et l’alimentation jouent un rôle très important. Ainsi, une alimentation riche en graisses ou en glucides raffinés (farine blanche, dextrose utilisé dans les pâtisseries industrielles, glucides à index glycémique élevé) et les graisses jouent un rôle important dans la survenue du diabète. Pour expliquer le rôle majeur de l’environnement dans la survenue du diabète de type 2, on a parlé de lipotoxicité. Les acides gras venant de l’alimentation ou du tissu adipeux (excès de lipolyse adipocytaire en rapport avec l’insulino-résistance) s’accumulent dans des tissus illégitimes tels que le foie (stéatose), le muscle et la cellule bêta insulino-sécrétrice sous forme de métabolite des acides gras (diacylglycerol, céramides) qui vont paralyser la voie de signalisation intra-cellulaire de l’insuline et également diminuer l’insulino-sécrétion. Quoiqu’il en soit, nous ne connaissons toujours pas le mécanisme primaire qui est à l’origine du diabète de type 2. Les données récentes montrent que le diabète de type 2 comme l’obésité d’ailleurs se caractérise par un état d’inflammation de bas grade. Cet état d’inflammation de bas grade fait l’objet de nombreuses recherches.

Le diabète de type 1

Le diabète de type 1 est une maladie auto-immune qui touche en général les individus de moins de 35 ans. Ce sujet est traité dans le texte suivant écrit par nos collègues pédiatres. Les patients sont en général minces, pas toujours, et ce type de diabète a tendance à cétoser. L’insulinothérapie est nécessaire d’emblée ou en tout cas les deux premières années du diagnostic. Le poids de la génétique est assez fort dans ce type de diabète puisqu’il est associé au HLA de type 2 (allèle DR3 DR4). Cependant, ce type de diabète explique moins de 10 % des diabètes de l’adulte. Au plan physiopathologique, il s’agit d’une maladie auto-immune à médiation cellulaire. Cela veut dire que les anticorps qui peuvent être dosés et qui signent le caractère auto-immun, ne sont pas pathogènes, c’est-à-dire que l’injection des anticorps d’un patient à un autre individu n’entraîne pas la maladie. Le traitement de ce type de diabète nécessite de l’insuline car il existe une carence quasi absolue de sécrétion endogène d’insuline. En général, le traitement repose sur quatre piqûres : une piqûre basale en général réalisée au coucher, et une piqûre d’insuline rapide réalisée avant chaque repas. De plus en plus de patients sont traités par pompe sous cutanée d’insuline et il existe maintenant des capteurs de glucose qui permettent la mesure continue du glucose interstitiel. La connexion de ces capteurs de glucose aux pompes sous cutanées d’insuline est maintenant au point et devrait être disponible rapidement pour les patients diabétiques de type 1 (pancréas artificiel avec boucle fermée).

Les diabètes hybrides

En 2019, l’OMS a publié une nouvelle classification de diabète et introduit le concept de diabète hybride. Le diabète hybride comprend le diabète auto-immun évoluant lentement. Ce diabète correspond à ce que l’on appelait autrefois le diabète de type 1 lent ou diabète LADA. Il s’agit d’un diabète dont la réaction auto-immune est moins agressive que dans le diabète de type 1 auto-immun. En général, ce diabète ne cétose pas et l’expression clinique est un diabète de type 2 sans surpoids. L’existence d’anticorps prédit la nécessité d’une insulinothérapie à court terme chez des individus avant l’âge de 45 ans. Après l’âge de 50 ans, l’existence d’anticorps ne prédit pas forcément la survenue d’une insulinothérapie à court terme.

Dans cette nouvelle classification, il existe le diabète de type 2 cétonurique. Le diabète de type 2 cétonurique est une nouvelle dénomination de ce qui était appelé autrefois le diabète de type 1b ou diabète de type 1 idiopathique, c’est-à-dire que ce type de diabète ressemble au diabète de type 1 mais ne présente aucun stigmate d’auto-immunité. Ce diabète est très fréquent dans des populations d’origine africaine subsaharienne. Il a d’abord été décrit chez les noirs américains. Il s’agit d’un phénotype assez fréquent dans cette population mais qui a également été décrit chez les hispaniques et dans d’autres populations. La présentation clinique est proche du diabète de type 1. En général, l’âge de survenue est intermédiaire entre le diabète de type 1 et le diabète de type 2. Il existe deux profils évolutifs distincts : un phénotype (50 à 75 % des cas) permettant d’arrêter l’insuline et le profil évolutif ressemble à celui d’un diabète de type 2 classique. Dans 25 à 50 % des cas, le sevrage de l’insuline après l’acido-cétose inaugurale n’est pas possible et on parle alors de diabète de type 1b.

Le diabète fulminant est rare. Il a été décrit chez des individus d’origine asiatique (Japon surtout) et se caractérise par une acidose cétose inaugurale très sévère alors que l’hémoglobine glyquée est modérément augmentée. Il existe en général une atteinte du pancréas exocrine associé.

Les diabètes monogéniques

Les diabètes monogéniques représentent 1 à 2% de l’ensemble des diabètes. Ils ont été initialement décrits, sous le terme de MODY (Maturity-Onset Diabetes of the Young), comme une forme de diabète non cétosique, non insulino-dépendant, survenant chez des sujets jeunes et de transmission autosomique dominante suggérant l’anomalie moléculaire d’un gène unique. Les diabètes monogéniques constituent un groupe hétérogène d’affections résultant d’anomalies moléculaires de gènes impliqués dans la différenciation du pancréas ou des cellules B insulinosécrétrice, ou dans la sécrétion d’insuline. Les anomalies de 6 gènes rendent compte de la majorité des Modys:

• glucokinase (GCK, GCK-MODY, MODY2)
• facteurs de transcription HNF (hepatocyte nuclear factor): HNF1A-MODY (MODY3), HNF4A-MODY (MODY1), HNF1B-MODY (MODY5)
• ABCC8 et KCNJ11, codant les sous-unités SUR1 et Kir6.2, du canal potassique ATP-dépendant des cellules B pancréatique

Comme nous avons vu en introduction, le GCK-MODY donne un diabète modéré qui n’a pas besoin de traitement sauf pendant la grossesse. Le HNF1A-MODY est assez fréquent en France. L’hyperglycémie est importante et ce diabète se complique rapidement (microangiopathie). Le HNF1B-MODY est associé à des malformations du tractus urogénital. Il est responsable d’une insuffisance rénale qui n’est pas en rapport avec une néphropathie diabétique. Les mutations du canal potassique sont responsables de diabètes néonataux qui sont abordés dans le chapitre du diabète de l’enfant. Signalons qu’ils sont en général transitoires et qu’ils peuvent réapparaitre chez l’adulte jeune. Ils répondent bien aux sulfamides à fortes doses.

Les diabètes secondaires

              Ils comprennent les diabètes secondaires à une endocrinopathie (voire les chapitres correspondants) et les diabètes secondaires à une pancréatopathie. La principale cause des diabètes pancréatiques est la pancréatite chronique calcifiante dont l’étiologie principale en France est l’alcool. L’hémochromatose entraine également un diabète par surcharge en fer du pancréas. Grâce à l’amélioration du pronostic de la mucoviscidose, les patients atteignent de plus en plus l’âge adulte et présente un diabète lié à l’atteinte du pancréas.

              Des médicaments sont également associés aux diabètes. Le chef de file est représenté par les glucocorticoïdes. Ils peuvent être à l’origine d’une cétose. Les neuroleptiques atypiques sont également générateurs de diabètes parfois cétosiques. Enfin citons les immunothérapies utilisées en cancérologie qui peuvent entrainer des diabètes très bruyant ressemblant au diabète fulminant.

Conclusion

              Il existe plusieurs formes de diabète dont certaines sont bien identifiées et permettent une prise en charge adaptée et personnalisée : Insuline pour le diabète de type 1 et fulminant ; Sulfamides pour les MODY3 et les mutations du canal potassique. Aucun traitement pour le MODY2. Arrêt de l’insuline pour le diabète de type 2 cétonurique….